Портал | Содержание | О нас | Авторам | Новости | Первая десятка | Дискуссионный клуб | Чат Научный форум --> Первая десятка "Русского переплета" Темы дня:

Президенту Путину о создании Института Истории Русского Народа. |Нас посетило 40 млн. человек | Чем занимались русские 4000 лет назад?

| Кому давать гранты или сколько в России молодых ученых?

Статья посвящена одной из наиболее популярных реакций в современном органическом синтезе - реакции кросс-сочетания, катализируемой комплексами палладия и никеля.

Часть 4. Образование связи углерод-углерод

и углерод-гетероатом в реакции кросс-сочетания, катализируемой комплексами переходных металлов

И. П. БЕЛЕЦКАЯ

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

Количество и разнообразие реакций, которые могут быть осуществлены с использованием металлокомплексного катализа, огромны. Некоторые из этих реакций могут быть осуществлены без катализатора, но их скорость возрастает на многие порядки в его присутствии. Но большинство из этих реакций без катализа невозможны. Именно поэтому металлокомплексный катализ так обогатил синтетическую органическую химию, необычайно расширил арсенал химических методов получения новых связей углерод-углерод и углерод-гетероатом. Одной из таких реакций является реакция кросс-сочетания.

Ранее при описании реакций металлоорганических соединений непереходных металлов мы рассмотрели реакцию Вюрца - реакцию между алкилгалогенидами и металлоорганическими соединениями, приводящую, хотя и не всегда селективно, к образованию новой связи углерод-углерод. Однако эта реакция неприменима к арил- и винилгалогенидам, в которых связь -Hal малореакционноспособна. Между тем именно эти реакции, ведущие к получению диарилов, стиролов, толанов, диенов, енинов, представляют наибольший интерес. Поэтому не будет преувеличением сказать, что открытие каталитической реакции между арил- (или винил-) галогенидами и литий(или магний)органическими соединениями, сделанное в 1972 году двумя группами исследователей (профессором Корью во Франции и профессором Кумада в Японии), явилось новой эпохой в органическом синтезе. Эти авторы показали, что комплексы никеля способны катализировать указанную реакцию с хорошим выходом. Впоследствии было найдено, что фосфиновые комплексы палладия являются прекрасными катализаторами этой реакции с участием различных металлоорганических соединений. В случае алкенилгалогенидов, обладающих цис- и транс-конфигурацией, реакция проходила с сохранением геометрической конфигурации, полностью селективно.

Реакция получила название реакции кросс-сочетания и стала мощным методом синтеза структур с новой связью углерод-углерод, а позже и углерод-гетероатом:

ArX (или R'CH=CHX) + RM

ArR (или R'CH=CHR)

В реакцию кросс-сочетания помимо литий- и магнийорганических соединений были вовлечены органические производные цинка, ртути, алюминия, бора, олова, циркония.

Например, из a-фуриллития или a-тиениллития и алкенилгалогенидов, таких, как бромстирол, в присутствии MgBr2 можно получить винильное производное фурана или тиофена, причем реакция происходит с сохранением конфигурации у винильного атома углерода:

Магнийорганические соединения легко вступают в реакции кросс-сочетания иногда даже в присутствии активных групп, как в приведенном примере синтеза несимметричных биарилов:

Новую жизнь в результате использования в реакциях кросс-сочетания обрели цинкорганические соединения. Особенно успешно их применение при получении связи арил-арил в синтезе гетероциклических соединений. Так, из имидазолилцинка и a-бромпиридина продукт образуется почти с количественным выходом:

Однако наиболее широкое распространение в реакции кросс-сочетания получило использование оловоорганических соединений (так называемая реакция Стилле). Арил-, алкенил-, алкинил- и алкилстаннаны могут быть введены в реакцию с арил- или алкенилгалогенидами, трифлатами (трифторметилсульфонатами), арилдиазониевыми или иодониевыми солями в присутствии различных комплексов палладия с получением самых разнообразных органических соединений. Наиболее важным в этой реакции является возможность введения разнообразных органических радикалов, содержащих различные функциональные группы, чувствительные к действию литий- или магнийорганических соединений. Поэтому эту реакцию часто используют в качестве ключевой стадии в многостадийных процессах получения сложных органических молекул. Примером может служить алкенилирование циклопентенона в синтезе производных простагландина:

Из различных оловоорганических соединений обычно используют трибутилпроизводное RSnBu3 как наименее токсичное. У этой реакции много недостатков, к числу которых относятся токсичность оловоорганических соединений, их малая реакционная способность в сравнении с магнийорганическими соединениями, а следовательно, необходимость использовать более жесткие условия реакции и более дорогие полярные растворители. Кроме того, в реакции оловоорганических соединений используется только одна органическая группа и остается достаточно токсичный продукт Bu3SnX. Некоторые недостатки удалось преодолеть в результате работ сотрудников лаборатории элементоорганических соединений химического факультета МГУ. Было показано, что использование в реакциях кросс-сочетания оловоорганических соединений комплексов палладия, не несущих сильнодонорные фосфиновые лиганды (так называемые безлигандные комплексы, или фосфинсвободные комплексы), позволяет проводить эту реакцию в необычайно мягких условиях (например, при комнатной температуре вместо 120?С) без использования таких дорогих растворителей как гексаметапол или диметилсульфоксид. Что касается потери трех органических групп в реакции, то удалось ввести в реакцию соединения олова, содержащие только одну органическую группу RSnCl3 ; продуктом такой реакции является неорганическая соль. Правда, такая реакция ограничена доступностью RSnCl3 и условиями ее проведения.

Недостатки оловоорганических соединений заставляли химиков искать им замену, и, хотя эти реакции по-прежнему широко используются, все более широкое применение приобретают реакции борорганических соединений, особенно арилборных кислот. Реакции заслуженно называют реакцией Сузуки, поскольку именно этому японскому автору удалось сделать относительно малоактивные арилборные кислоты способными вступать в реакции кросс-сочетания благодаря введению в реакционную смесь оснований. Комплексообразование этих оснований с борорганическими соединениями приводит к получению боратов, реакционная способность которых значительно выше, чем у исходных соединений. Применение арил-, алкенил-, алкилборных соединений в реакциях с арил-, алкенил- и алкинилгалогенидами создало мощный синтетический метод образования связи углерод-углерод. Благодаря тому что арилборные кислоты в присутствии оснований растворимы в воде, саму реакцию кросс-сочетания, катализируемую комплексами палладия, можно проводить, как было показано в лаборатории элементоорганических соединений МГУ, в чистой воде, если используется водорастворимые арилгалогениды, или в водно-органических смесях с небольшим содержанием органического растворителя, если используются водонерастворимые органические галогениды. Примером может служить синтез производного салициловой кислоты:

Очень важно, что предшественником катализатора в этих реакциях, проводимых в воде, могут служить простые палладиевые соли Pd(OAc)2 , PdCl2 при отсутствии каких-либо фосфиновых лигандов. Можно спорить о природе катализатора в такой реакции (ибо как удержать нульвалентный палладий при отсутствии фосфиновых лигандов в гомогенном состоянии?), но несомненно, что процесс при этом становится более эффективным и дешевым, а выделение продукта не вызывает затруднений.

Кросс-сочетание металлоорганических соединений с ацилгалогенидами является прекрасным методом получения несимметричных кетонов. Эта реакция в случае широко используемых оловоорганических соединений также может быть проведена с безлигандным палладием в мягких условиях и получением самых разнообразных кетонов с высоким выходом:

RSnBu3 + R'COCl RCOR' + Bu3SnCl

Катализируемое комплексами палладия кросс-сочетание может быть использовано не только для создания связи углерод-углерод, но и для создания новой связи углерод-металл или углерод-элемент. Примером таких реакций может служить получение самих оловоорганических соединений при сочетании органического галогенида (арил- или винилгалогенида) с гексаалкилдистаннанами, например

ArHal + Bu3Sn-SnBu3 ArSnBu3 + Bu3SnHal

По реакции кросс-сочетания со вторичными фосфинами могут быть получены третичные фосфины, то есть осуществлен синтез фосфиновых лигандов различной природы:

R2PH + ArHal R2PAr + основание " HHal

Другим вариантом образования связи углерод-фосфор является реакция арил- или винилгалогенидов (или псевдогалогенидов) с диалкилфосфитами, приводящая к получению соответствующих арил(или винил)фосфонатов:

Особых усилий потребовал поиск катализаторов и условий для получения связи арил-азот в синтезе различных типов аминов. В решении этой проблемы наметился значительный прогресс, хотя многие вопросы еще ждут своего решения.

Особую группу реакций кросс-сочетаний составляют реакции арил(или винил)галогенидов с терминальными алкинами, приводящие к получению дизамещенных алкинов с внутренней тройной связью:

R-C╞CH + ArX R-C╞C-Ar

Этими методами получены три-, тетра- и гексазамещенные бензольные системы, представляющие интерес для нелинейной оптики:

Реакция кросс-сочетания может быть осуществлена для арил-, гетероарил-, алкенилгалогенидов, а также алкилгалогенидов, не содержащих b-атома водорода, таких, как метил- или бензилгалогениды. Алкилгалогениды с b-атомом водорода подвергаются b-гидридному элиминированию с образованием гидрида металла и олефина:

Эта стадия является обратной стадией внедрения олефина по связи М-Н - ключевой стадии в реакции гидрирования олефинов или их изомеризации.

Наряду с органическими галогенидами в реакцию кросс-сочетания могут быть вовлечены арил- и винилтрифлаты. Арилтрифлаты ArOTf (OTf = OSO2CF3) образуются из фенолов при действии трифторметансульфокислоты. Это важное обстоятельство означает, что исходными соединениями могут быть не только арилгалогениды, но и более доступные и дешевые фенолы.

Важной проблемой реакции кросс-сочетания является тот факт, что в реакцию легко вступают арил-(винил-)иодиды или бромиды, поскольку они легко вступают в реакцию окислительного присоединения (то есть легко восстанавливаются), но не вступают в обычно применяемых условиях доступные и дешевые арил- и винилхлориды. Это обстоятельство является большим препятствием на пути крупномасштабного использования данной реакции. Заставить арилхлориды вступать в реакцию окислительного присоединения к комплексам нульвалентного палладия удается изменением лигандного окружения атома металла. Поэтому мы вкратце рассмотрим проблему подбора подходящих лигандов в палладий-катализируемых реакциях кросс-сочетания. Свойства лиганда определяются его электронными свойствами, зарядом, стерическими (пространственными) эффектами. Электронный фактор очень важен, он определяется тонким балансом s-донорных и p-акцепторных свойств лиганда, благодаря которым изменяются электронная плотность на атоме металла в комплексе и его способность к нуклеофильной атаке. Реакцию окислительного присоединения RX к Pd(0), в которой Pd(0) выступает в роли восстановителя, в терминах, привычных для органической химии, можно рассматривать как нуклеофильную атаку атома Pd на связь C-Hal. (s-Доноры: гидриды, алкилы, N, O; s-доноры и p-акцепторы: CO, N2 , CN, алкены, алкины, R3P.)

Изоэлектронные лиганды СО и CN- влияют на поведение металла различно, поскольку CN- является заряженным лигандом. Наконец, важен объем лиганда, причем увеличение размера лиганда может в зависимости от обстоятельств не только приводить к резкому уменьшению скорости реакции, но и вызывать положительный эффект, иногда значительный. Причина этого заключается как в более легкой диссоциации объемного лиганда, так и в уменьшении числа лигандов на атом металла в связи с их возросшим объемом. Поэтому удается провести реакции с участием арилхлоридов при использовании таких лигандов, как PCy3 (Су - циклогексил) или P(But )3 .

Обычно в качестве катализатора используют растворимый в органических растворителях комплекс нульвалентного палладия Pd(PPh3)4 c трифенилфосфиновыми лигандами. В растворе комплекс диссоциирует с образованием координационно ненасыщенного комплекса, к которому затем происходит присоединение органического галогенида. Эта стадия получила название окислительного присоединения. В результате реакции образуется комплекс двухвалентного палладия, содержащий связь углерод-палладий, то есть являющийся палладийорганическим соединением:

В реакцию можно вводить и растворимые комплексы двухвалентного палладия, например комплекс PdCl2 с ацетонитрилом PdCl2(MeCN)2 , поскольку эти комплексы, реагируя с металлоорганическим соединением, восстанавливаются и образуют комплекс нульвалентного палладия

Образующийся при окислительном присоединении комплекс АrPdXL2 затем реагирует с RM, давая дизамещенное палладийорганическое соединение. Эта стадия называется переметаллирование (трансметаллирование), или метатезис радикалов

ArPdXL2 + RM ArPdRL2 + MX

Поскольку соединения этого типа неустойчивы, они теряют органические лиганды с образованием ArR и Pd(0)L2 . Эта стадия получила название восстановительного элиминирования. В результате образуется соединение с новой связью углерод-углерод и регенерируется катализатор, замыкается каталитический цикл, изображенный на схеме

Ситуация с гомогенным металлокомплексным катализом такова, что ежегодно в этой области появляются новые реагенты, катализаторы и реакции и публикуется огромное число статей. Международные конференции, проводимые каждые два года по применению металлоорганических соединений в органическом синтезе (OMCOS), собирают огромные аудитории и в основном посвящены применению металлокомплексных катализаторов. А ведь проводятся еще и конференции по гомогенному катализу. Этот интерес подогревается в значительной степени большими инвестициями в данную область со стороны промышленности во всех развитых странах. Будем надеяться, что наша страна не окажется в отстающих.

ЛИТЕРАТУРА

1. Коллмен Дж., Хигедас Л., Нортон Дж., Финке Р. Металлоорганическая химия переходных металлов. М.: Мир, 1989.

2. Tsuji J. Palladium Reagents and Catalysts Innovations in Organic Synthesis. Chichesta etc.: Wiley, 1995.

3. Synthetic Methods of Organometallic and Inorganic Chemistry / Ed. by W.A. Herrmann. Munich (Germany): Thieme, 1998.

Рецензент статьи Г.В. Лисичкин

* * *

Ирина Петровна Белецкая, доктор химических наук, профессор, действительный член РАН, зав. лабораторией элементоорганических соединений химического факультета МГУ. Область научных интересов - органический синтез с использованием металлоорганических соединений в качестве реагентов и катализаторов, механизмы реакций с участием металлоорганических соединений. Автор 800 статей в российских и международных журналах и шести монографий.