Портал | Содержание | О нас | Авторам | Новости | Первая десятка | Дискуссионный клуб | Чат Научный форум --> Первая десятка "Русского переплета" Темы дня:

Президенту Путину о создании Института Истории Русского Народа. |Нас посетило 40 млн. человек | Чем занимались русские 4000 лет назад?

| Кому давать гранты или сколько в России молодых ученых?

Рассматривается применение комплексонов в медицине.

К. Н. ЗЕЛЕНИН

Российская военно-медицинская академия, Санкт-Петербург

В "Соросовском Образовательном Журнале" уже были рассмотрены общие вопросы химии комплексных соединений, а также комплексонов и комлексонатов. В настоящей статье обсуждаются некоторые вопросы химии комплексных соединений, связанные с их применением в медицинской практике.

В организме непрерывно происходят образование и разрушение биокомплексов из катионов биометаллов (железо, медь, цинк, кобальт) и биолигандов (порфиринов, аминокислот, полипептидов). Обмен веществ с окружающей средой поддерживает концентрации вещества на определенном уровне, обеспечивая состояние металло-лигандного гомеостаза.

Распределение того или иного катиона металла между биолигандами в биосредах определяется как прочностью образующихся комплексов, так и концентрациями этих лигандов. Для каждого из катионов биометаллов характерна своя совокупность реакций металло-лигандного равновесия. Поступление, метаболизм, накопление и выделение катионов металлов (а в целом любых микроэлементов) регулируются специальной системой микроэлементозного гомеостаза. В совокупности существуют тысячи патологических явлений - микроэлементозов, связанных с теми или иными металлоизбыточными или металлодефицитными состояниями. Нарушение металло-лигандного гомеостаза возможно по разным причинам: из-за дефицита или избытка катионов биометаллов, из-за поступления катионов токсичных металлов, из-за поступления или образования посторонних лигандов.

Для поддержания металло-лигандного гомеостаза и выведения из организма ионов токсичных металлов все шире начинают использовать комплексоны - полиаминополикарбоновые кислоты. В медицине сложилось специальное направление, связанное с использованием комплексонов для регуляции металло-лигандного баланса, - хелатотерапия.

Приведем примеры наиболее распространенных представителей комплексонов, применяемых в медицине:

Для того чтобы выполнять функцию противоядий (антидотов) при отравлении тяжелыми металлами, комплексоны должны отвечать некоторым требованиям. Они не должны, во-первых, быть токсичными, а во-вторых, подвергаться разложению или какому-либо изменению в биологической среде, их антидотное действие зависит от прочности образующегося металлокомплекса. Зная сравнительную устойчивость комплексов, можно установить степень химического сродства отдельных катионов к тем или иным комплексонам, а значит, предвидеть возможность избирательного связывания. Необходимо учитывать, что эффективность комплексонов в отношении токсичных металлов зависит не только от стабильности образуемого комплекса металл-хелат, но и от прочности связи извлекаемого металла с биокомплексами организма.

С учетом этих требований наибольшее распространение в качестве антидотов получили различные соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), среди которых наиболее доступной является динатриевая соль, известная как трилон Б. Его применение показано при отравлении соединениями кальция: СаО (негашеная известь), Са(ОН)2 (гашеная известь), СаС2 (карбид кальция). При этом трилон Б, связывая ионы кальция, превращается в тетацин.

В организме комлексоны участвуют во многих сложных реакциях, вступая во взаимодействие с неорганическими биологическими соединениями. Так как в крови и других биосредах велика концентрация кальция, этот катион конкурирует с любыми из выводимых металлов за место в комплексе.

При этом положение равновесия комплексообразования в организме зависит от соотношения констант устойчивости комплексоната металла, выводимого из организма, и кальция (тетацина). Это становится очевидным из анализа следующего химического уравнения, которое должно иметь место в биосредах:

(CaЭДТА) + M2 + = (MЭДТА) + Ca2 +

Для него константа равновесия KB имеет вид

то есть равна отношению констант нестойкости комплексов вытесняемого металла и кальция. KB называют константой вытеснения, а по величине ее отрицательного логарифма (pKB) судят о степени комплексообразования данного катиона с тетацином. Чем больше pKB , тем сильнее катион металла вытесняет катион кальция из тетацина:

Очевидно, что выведение из организма стронция не будет осуществляться кальциевой солью ЭДТА, а марганца и железа - ее кобальтовой солью. В соответствии с приведенным рядом прочности хелатов тетацин обменивает ион кальция на ионы свинца, кобальта, кадмия. Отсюда следует ожидать, что тетацин должен быть эффективным антидотом при отравлении свинцом и кадмием, так как катионы этих металлов вытесняют из комплексона ион кальция, образующий менее прочный комплекс с ЭДТА. Он, таким образом, выглядит достаточно универсальным. Это в полной мере оказалось справедливым по отношению к иону свинца. К сожалению, величины pKB могут использоваться лишь для предварительной ориентировки, так как на практике более значимыми могут оказаться иные факторы.

Разнообразие процессов всасывания, распределения металлов в организме, взаимодействия с биокомпонентами крови и тканей делает проблему применения комплексонов в медицине весьма сложной. И действительно, при отравлениях кадмием, медью, ртутью из-за образования токсичных комплексов тетацин использовать не рекомендуется. К тому же, как выяснилось, взаимодействие тетацина с катионом свинца не сводится к простому обмену ионами. В реакции тетацина с катионом свинца на самом деле образуется комплекс СаРbЭДТА, который хорошо растворим в воде и легко удаляется из организма через почки:

Следовательно, знания лишь одной величины константы вытеснения далеко не достаточно для прогнозирования применения того или иного комплексона в клинической практике.

Со времени первого лечебного использования тетацина в 1952 году этот препарат нашел широкое применение в клинике профессиональных заболеваний и продолжает оставаться незаменимым антидотом свинца. Очень эффективна аэроингаляция тетацином, когда антидот быстро всасывается и долго циркулирует в крови. При этом усиливается выведение свинца почками.

Для ресорбции, распределения и выведения металлов имеют значение не только физико-химические свойства вводимых с лечебной целью комплексов, но и и свойства эндогенных биокомплексонов, с которыми встречается металл в организме в процессах введения, циркуляции и выведения из организма.

Помимо тетацина и трилона Б практическое значение в качестве противоядий имеют и некоторые другие соли этилендиаминтетрауксусной кислоты. Перспективен еще один комплексон, производное диэтилентриаминпентауксусной кислоты - СаNа3ДТПА (пентацин). Его особенно успешно применяют при отравлениях радиоактивными элементами

Данные последних лет свидетельствуют о высокой антидотной эффективности при свинцовых отравлениях еще одного комплексообразующего вещества - пеницилламина, который представляет собой диметилцистеин, то есть аминокислоту следующего строения:

Защитное действие пеницилламина обусловливается наличием трех групп (-SH или сульфгидрильной, аминной и карбоксильной). Оказалось, что он особенно хорошо проявляет себя при хронических формах отравлений тяжелыми металлами, когда необходим длительный прием препарата.

Еще одна перспективная для медицины группа комплексонов принадлежит к семейству полициклических хелатирующих реагентов - криптандов, с которыми катионы металлов координируются таким образом, что ион оказывается спрятанным в циклической полости лиганда. Приведенный выше представитель криптандов высоко селективен по отношению к катиону стронция.

Специфичным для катиона железа является комплексон дефероксамин, применяемый для удаления железа при некоторых железоизбыточных состояниях. Это вещество содержит структурные фрагменты, которые присутствуют в некоторых железосодержащих белках, именуемых сидерофорами:

Для связывания токсичного катиона бериллия применяется алюминон, получивший такое название из-за способности координироваться с катионом алюминия. Его эффективность по отношению к бериллию - проявление диагонального сходства пары бериллий-алюминий.

Для связывания ядовитых катионов мышьяка успешно применяют препарат, получивший название британского антилюизита (БАЛ):

Высокой степенью комплексообразования отличается также фитин - сложный органический препарат, представляющий собой смесь кальциевых и магниевых солей инозитфосфорных кислот, его получают из конопляных жмыхов. Фитин полностью защищает животных, отравленных смертельными дозами свинца. При этом он в отличие от солей ЭДТА выводит яд преимущественно через желудочно-кишечный тракт, а не через почки. Фитин - совершенно безвредный лечебный препарат, он может быть использован и при отравлении ионами других металлов. Имеются и другие перспективные комплексоны, среди которых есть вещества растительного происхождения.

Комплексоны и их комплексы применяют при лечении различных металлоизбыточных и металлодефицитных состояний, связанных с заболеваниями, которые вызываются нарушениями обмена кальция, железа, меди и др. (рахит, психические заболевания, профилактика радиационных поражений). Полиаминополикарбоновые кислоты и их натриевые соли используют при лечении как гиперкальциемии, так и декальцинации костей. Значительно менее ядовитые соли кальция (пентацин, тетацин) используют для удаления радионуклидов из организма и для лечения отравлений тяжелыми металлами. Так, тетацин показан при отравлениях свинцом, кобальтом, ванадием; пентацин применяют преимущественно при отравлениях соединениями железа, кадмия и свинца, а также для удаления радионуклидов (технеция, плутония, урана); триэтилентетрааминогексауксусную кислоту используют при отравлениях плутонием; D-пеницилламин применяют при лечении отравлениями медью, ртутью, свинцом, болезни Вильсона (психического заболевания, вызываемого нарушением баланса катиона меди в нервных тканях). Дефероксамин используют для лечения гемохроматозов, а также при отравлении железом.

Типичные примеры использования хелатотерапии, вызванные избытком того или иного катиона, даны в табл. 1.

Иногда длительное поступление в организм малых количеств ядовитых металлов приводит к их накоплению в различных внутренних органах и тканях, вследствие чего их концентрация в крови и моче существенно не повышена. Введение же комплексонов увеличивает выведение яда с мочой и тем самым указывает на его присутствие в организме. В таких случаях комплексоны можно использовать в целях диагностики. Иными словами, процесс комплексообразования приводит к нарушению установившегося равновесия между ионизированным металлом плазмы крови и металлом, содержащимся, например, в жировых тканях, а также в эритроцитах, печени, костной ткани и т.д.

Например, тетацин используют при диагностике хронических свинцовых отравлений. Диагностическим показателем здесь служит выведение металла с мочой в результате однократной инъекции комплексона. Надо, однако, отметить, что при этом возможно и усиление интоксикации, по-видимому из-за увеличения обратного всасывания связанного с тетацином свинца из пищеварительного тракта, куда он переходит из плазмы через стенку кишечника.

Еще один на первый взгляд неожиданный пример использования хелатотерапии - защита от газовой гангрены. Оказалось, что введение в организм раствора тетацина вызывает в данном случае связывание ионов цинка и кобальта, выполняющих функцию активаторов действия фермента лецитиназы, который и является токсином газовой гангрены. Поэтому, связывая эти ионы, удается резко снизить действие токсина.

Молекулы комплексонов практически не подвергаются расщеплению или какому-либо изменению в биологической среде, что является их важной фармакологической особенностью. Комплексоны нерастворимы в липидах и хорошо растворимы в воде, поэтому они не проникают или плохо проникают через клеточные мембраны, а следовательно, 1) не выводятся кишечником; 2) всасывание комплексообразователей происходит только при их инъекции (лишь пеницилламин принимают внутрь); 3) в организме комплексоны циркулируют по преимуществу во внеклеточном пространстве; 4) выведение из организма осуществляется главным образом через почки. Этот процесс происходит быстро. Так, уже через полтора часа после внутрибрюшинной инъекции в организме остается 15% введенной дозы тетацина, через 6 часов - 3%, а через двое суток - только 0,5%.

Комплексоны малотоксичны, их токсическое действие проявляется в основном в повреждении слизистой оболочки тонкой кишки и почечных канальцев. При быстром вливании или введении больших количеств полиаминополикарбоновых кислот вследствие уменьшения содержания кальция в крови возможно нарушение возбудимости мышц и свертываемости крови.

Так как комплексоны связывают и ускоряют выведение из организма многих металлов, то по отношению к ним не остаются безучастными и биоэлементы, находящиеся в свободном состоянии (Na, К, Са) или входящие в состав жизненно важных металлопротеинов. Вот почему введение в организм комплексонов не может не повлиять на течение обменных процессов и действие некоторых чужеродных веществ, поскольку их биотрансформация определяется функцией ферментов, молекулы которых включают тот или иной металл. Так, при обследовании 71 человека, соприкасавшегося во время работы со свинцом или ртутью и получающего тетацин с лечебной и диагностической целью, было установлено, что при длительном применении этот препарат резко увеличивает выведение из организма меди и марганца через почки. Эти данные привели к выводу о необходимости дополнительного введения названных жизненно важных микроэлементов с целью восполнения их потерь. В то же время эксперименты свидетельствуют, что комплексоны активируют такие металлопротеидные ферменты, как цитохромоксидаза, каталаза. Это связывается со способностью комплексонов изменять валентность атомов железа и других микроэлементов.

Поскольку соли ЭДТА и других аминополикарбоновых кислот не разлагаются в организме, характеризуются большой терапевтической широтой и быстро выводятся почками, их иногда рекомендуют применять и для предупреждения некоторых профессиональных отравлений (свинцовых, марганцевых, ртутных). В производственных условиях это возможно посредством вдыхания аэрозолей или приема таблеток, содержащих антидот. Однако с учетом вероятности развития побочных явлений (нарушение функции почек, связывание кальция сыворотки крови и многих микроэлементов, изменение активности некоторых ферментов) к этому следует относиться отрицательно.

Ведутся исследования иных профилактических средств, которые при длительном повседневном применении (в том числе и непосредственно на производстве) не вызывали бы нежелательных сдвигов в состоянии организма и в то же время обладали выраженным защитным действием. Эти свойства выявлены у пектина - полимерного вещества пищевого происхождения, которое построено в виде цепей со звеньями следующего строения:

Каждое из звеньев полимерной молекулы пектина включает две молекулы галактоуроновых кислот, соединенных гидролизующимися связями. Пектины получают из яблок, свеклы, подсолнечника и других растений.

Карбоксильные группы в структуре пектина способны присоединять катионы многих металлов с образованием пектинатов. Кроме того, пектин - коллоидное вещество с выраженными сорбционными свойствами. Эти физические особенности, по-видимому, в немалой степени определяют его защитное действие при интоксикациях. Особенно четко эффект проявляется при проникновении в организм свинца, всасывание которого под влиянием пектина резко тормозится. Пектин вводится в организм в виде специально изготовленного мармелада с 5%-ным содержанием препарата. Каких-либо побочных явлений и осложнений длительный прием пектина не вызывал.

Таким образом, в настоящее время можно говорить о несомненных успехах и широких перспективах хелатотерапии в изыскании и применении лекарственных средств. Практическое использование этих средств оказалось особенно результативным при профессиональных хронических интоксикациях соединениями свинца, ртути и радиоактивных элементов.

В последнее время перед хелатотерапией открылись широкие горизонты. Еще в 60-е годы стало очевидным, что комплексоны или их соли (тетацин, трилон Б) могут применяться при всех видах патологий, связанных с Са-избыточными состояниями. Ведь ЭДТА и трилон Б циркулируют только в кровяном русле и связывают все металлические ионы (кроме калия и натрия), которые в нем находятся. Между тем именно ион кальция в первую очередь и присутствует в плазме. Следовательно, удаляя его из организма, можно лечить такие заболевания, как артрозы, атеросклероз, почечно-каменную болезнь.

В дальнейшем выяснилось, что возможности ЭДТА-хелатотерапии значительно шире. Ведь ЭДТА выводит из плазмы и все прочие биокатионы, присутствующие в ней в микроколичествах. Принято считать, что эти катионы выступают в качестве катализаторов неблагоприятных для здоровья свободнорадикальных процессов с участием активных форм кислорода, а тем самым активизируют нежелательные процессы перекисного окисления липидов. Следовательно, роль хелатотерапии оказывается значительно более широкой. И действительно, она препятствует отложению холестерина и восстанавливает его уровень в крови, понижает кровяное давление, позволяет избежать ангиопластики, подавляет нежелательные побочные эффекты некоторых сердечных препаратов, удаляет кальций из холестериновых бляшек, растворяет тромбы и делает кровеносные сосуды эластичными, нормализирует аритмию, препятствует старению, восстанавливает силу сердечной мышцы и улучшает функции сердца, увеличивает внутриклеточное содержание калия, регулирует минеральный обмен, восстанавливает варикозные вены, растворяет катаракту, устраняет заболевания сетчатки и понижает потребность в инсулине у диабетиков, устраняет пигментацию кожи, применяется в лечении остеоартритов и ревматоидных артритов, способствует устранению последствий инсульта, полезен при лечении болезни Альцгеймера, препятствует возникновению рака, улучшает память и проявляет множество других положительных эффектов.

Некоторые специалисты даже предлагают ЭДТА-хелатотерапию в качестве эффективной альтернативы коронарного шунтирования, покушаясь на самые совершенные достижения современной хирургии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Зеленин К.Н. Химия: Учеб. для мед. вузов. СПб.: Спец. лит., 1997.

2. Оксенглендер Г.Н. Яды и противоядия. Л.: Наука, 1982.

3. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорокина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней. М.: Медицина, 1975.

4. Лудевиг Р., Лос К. Острые отравления. М.: Медицина, 1983.

5. A Textbook on EDTA Chelation Therapy // J. Advan. Med. 1989. Vol. 2, ╧ 1, 2. Р. 17-54.

Рецензент статьи Г.В. Лисичкин

* * *

Кирилл Николаевич Зеленин, доктор химических наук, профессор, зав. кафедрой химии Российской военно-медицинской академии, академик РАЕН и Российской военно-медицинской академии, заслуженный деятель науки РФ. Область научных интересов - органические соединения азота и синтез физиологически активных веществ. Автор свыше 330 научных работ.